去势反抗性靠前腺癌（CRPC）是靠前腺癌近展情况的终末阶段中，其包括驱动下载影响因素为雄刺激素多巴胺受体（AR）数据信息径路再激活码。AR数据信息阻止剂（如恩杂鲁胺）虽能目前阻止CRPC近展情况，但耐药肺结核率高，已经是为临床治疗方法治疗方法的核心区疑难问题。

2025年10月23日，华中高中/山大齐鲁/四川高中合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

论述成果

01.几组学定量分析确定ZDHHC2为的关键系数

蛋清组、脂质组、棕榈酰化遮盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有益于CRPC组织细胞在恩杂鲁胺冶疗后的存活期

02.ZDHHC2的转录自我调节

使用ChIP-Atlas得知FOXA1、AR等会监测ZDHHC2，ChIP-seq彰显FOXA1在ZDHHC2无法服务器子的居于率取得提高，而AR无不同之处（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均取得有效降低ZDHHC2的mRNA及淀粉酶横向（图2E-H），过表述FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需配合TET2才可监测ZDHHC2，且TET2效应不依赖关系其酶活（图2K-L）；且得知FOXA1/CXXC5/TET2黏结物使用增加ZDHHC2无法服务器子区H3K27ac横向，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC生殖细胞中，ZDHHC2人类基因的转录水平方向上涨

03.ZDHHC2顺利通过压制铁阵亡增强抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2神经生殖细胞膜蛋白质组彰显，铁致死首要控制系数ACSL4取得调涨（图3C），脂质组彰显脂质排泄不正常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1除理（ZDHHC2仰注射剂）可取得加入CRPC神经生殖细胞膜的脂质过氧化反应标准、MDA成分、脂质ROS，增多神经生殖细胞膜自愈（图3H-J）；ZDHHC2过把你想表达出来可消减下列铁致死评价指标，保证线粒身形态（图3K-L）；铁致死仰注射剂（Lip-1）可暗削恩杂鲁胺对比较敏感CDX类别的抑瘤效用，证明格式铁致死是恩杂鲁胺的作用的首要介导关键因素。

图3 ZDHHC2完成可以抑制脂质过氧化反应物自动生成和铁生亡，使得恩杂鲁胺抗药理作用

04.ZDHHC2使用USP19力促ACSL4泛素-蛋清酶体挥发

ZDHHC2仅关系到ACSL4血清技术含量（不关系到mRNA），泛素-血清酶体减弱剂（MG132）可逆性转ACSL4溶解，而自噬减弱剂（Baf-A1）未找到，证明信其调空依赖感泛素化溶解（图4A-C）；棕榈酰化血清组需求到4个泛素有关的血清，仅敲低USP19可缩减ACSL4血清技术含量（不关系到mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4会相护功效（GSTpull-down/PLA验证在），在减弱ACSL4的K48位泛素化延迟其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前茅腺癌策划 集成ic显现ACSL4与USP19血清技术含量正有关的，与ZDHHC2负有关的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2使用USP19带动ACSL4的泛素-淀粉酶酶体分解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19单独整合，整合区域中为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT研究事实证明文件USP19存在的内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选屏幕上显示，仅ZDHHC2敲除可为不错有效缩减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过展现可增強其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化核蛋白组及转变性研究事实证明文件，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S转变性体棕榈酰化技术为不错有效缩减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改废其与ACSL4的组合

ZDHHC2过表达方法可以减少USP19与ACSL4的相互间做用，TTZ1清理或ZDHHC2敲除则增強该做用（图6A-C）；USP19C152S变异体与ACSL4组合更强，可取得增強铁死、优化恩杂鲁胺过敏性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁死激活码，证明材料ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会降低其与ACSL4的完美的功效，随之能够阻止铁死来提高网站抗药理作用性

07.ZDHHC2克药物制剂TTZ1的治疗效果与健康性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不要决定ACSL4含量、铁伤亡依据及恩杂鲁胺脆弱性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1脆弱/耐药性肺结核性组织及恩杂鲁胺耐药性肺结核性PDX沙盘模型中，TTZ1可特殊灰复ACSL4含量、激活卡铁伤亡、倒转耐药性肺结核性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺携手施用不决定小鼠斤算、身体功效（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺外理后带动CRPC肿瘤细胞的存活率

的文章总结

本探究面对去势承受性四个坚持腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性相关问题，完成两组学分折挖掘棕榈酰适当转移酶ZDHHC2是要点驱动包内部因子，以至于恩杂鲁胺抗药性；探究团队图片开拓的ZDHHC2特女性朋友调控剂TTZ1可在CRPC内部系和糖尿病患者种类异种植入（PDX）三维模型中瓦解恩杂鲁胺抗药性，声明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是刻服CRPC抗药性的能用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中失常过理解，并能够抑制铁死考核机制图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物工程技术应用可带来商品较全面、技术应用装修标准最成熟期的半胱氨酸突显系类商品，主要包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、阳极氧化复原、存在态巯基，积累更多了很多的项目流程生产经验，推动一系类内容提出。看作脂质细胞细胞基础代谢探测科技领域的发展者，拜谱生物工程技术应用倡导了加强的脂质细胞细胞基础代谢完成策划方案是指:MLT4500中医药学高通骁龙芯片量靶点治疗治疗脂质组、PLT5500值物高通骁龙芯片量靶点治疗治疗脂质组、靶点治疗治疗脂质组（2500+）、短链脂质堆积酸、存在态脂质堆积酸靶点治疗治疗细胞细胞基础代谢组与非靶点治疗治疗脂质组、热烈欢迎了解，联合共研!

基准论文资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（借鉴文献综述有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）