在肺部肿瘤抗体医疗教育领域，淋巴结上皮细胞更改密码染色体3（LAG3）充当继PD-1、CTLA-4后的其三大抗体全面监测点，其能力控制机理长久悬而未决。传统与现代科学研究出现异常于短缺一直手机信号读数和配体能力的法律纠纷，無法表明LAG3应该如何经过配体通过勾起阻止性能力。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell半月刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，根据泛素化表达组学与举重若轻度蛋清质组学的长度结合，第一时间编写了LAG3缴活的动态图表达图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体配合释放LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高灵活度泛素化表达组学技能，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体综合促进LAG3的飞速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非降解塑料性泛素化缴活LAG3特点

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，证明了泛素化经由区域空间位阻影响膜依照、挥发能够抑制数据信息的氧分子思维模式。

图2 泛素化以不依赖性蛋白质油脂水解的方式上下调整LAG3功用

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族式E3连接方式酶的多重改善

利用TurboID最靠近符号蛋清质组学技术应用（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和抑制性功能模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

宠物模板与临床实验和转化了的价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达出来高的的人T细胞膜衰退标志图案TOX为显著上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为癌病抗体制疗中的不确定生物体标示物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本探析能够泛素化淡化组学更改静态警报开关按钮、球核苷酸组学剖析E3连结酶网路，模式证明了LAG3缴活的碳原子思维。这样工作成果不仅能为天然抗体检测检修点工作机制探析具备了多个学转型的技艺微信小程序模板，较为靶向药剂泛素化信号信号通路的药剂联合开发管理及的人分段营销策略决定了碳原子依据。未来的，争对泛素化信号信号通路的药剂建立或拆除型天然抗体抗体联合开发管理，已成定局攻克当下天然抗体检测检修点的的治疗方法的积极地响应突破点，为精准定位恶性肿瘤天然抗体检测的治疗获取新弹性势能。

拜谱总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷碱化、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸被氧化还原系统国产修饰语（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳酸性反应等特色修饰产品，近期又开发了衣康过酸、血清素化表达等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参考使用论文参考文献：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014