自2021Nature立即新闻稿件乳酸性反应表达，乳酸这一“分泌废料”一跃形成“宝库小分子结构”，殆的意思“五年窗下没人问，一次少年得志天下下载知”。殊知道，身为三羧酸巡环（TCA）中间的生成物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有同样的境况，从年后始的“另作来用”，到当今社会知道其极为重要的菌物学基本功能，尤其是是在免疫力国家宏观调控深入分析的领域。如今，大家教你在一块认知下面衣康酸的“上一世”与“今生今世”。

01、衣康酸的出现与成长

衣康酸的发现就可以上溯到19上个世纪30朝代（图1）。年后始常见有所作为另一种至关重要的可挥发转化成和所有生產材质被掌握。1840年，德社会学家Gustav Crasso验证了衣康酸是顺乌头酸热分解成反响的终物质，相结合新排顺顺乌头酸（aconitate）的英语翻译数字先后，将该终物质重新命名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展趋势历经了从原来的化学工业采用到再表述其微生物工程基本功能模块的改变。等你近二十多年，科学的家们才发现衣康酸会出现于蒲乳期動物巨噬受损细胞内，另外都是种都具有非常关键免疫性检测调整基本功能模块的新陈产生结果。2016年，Michelucci几人折射出了蒲乳期動物中衣康酸的微生物工程结合有效途径。自那后后，一大批科研推崇了衣康酸在免疫性检测现象、新陈产生和支原体感染内首要部分的非常关键效果，科研人气不断飙升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研究探讨时刻表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康硝化作用装饰文献综述统计汇总

02、衣康酸在其他患病研发中的操作

做为TCA循坏中的中部基础上分解代谢物，衣康酸控制基础上分解代谢、抗体和妇科症状互不的互不的功能，为疗法抗体妇科症状性妇科症状出示了了带替疗法战略。Lampropoulou宋江因本次证实动脉输注DMI可以减少小鼠坏死这段时间内的心梗的面积，自从撤稿了数篇参考文献，新闻报道了在种种妇科症状性妇科症状的动植物模式中出示ITA或其化工表达发展物的疗法益处，主要包括抗虫毒和菌感然，以减少斑秃、痛风、弹性纤维化、心肌移植成功、I/R板材损害、肥胖病症、骨环节炎、面神经退行性妇科症状、败血症、癌症复发等(表1-2)。许多探析注意了由于ITA的干涉在不一妇科症状历史背景下避免妇科症状和相关疾病的比较广泛提升空间。另外，比较近的探析表面，在小鼠模式中，IRG1基因组的丢失大幅度降低了肉瘤生长发育并增强学习了抗体疗法的功能。一如既往，许多会发现为在临床检验情况中探险重要性ITA数据信号的疗法战略出示了了使人折服的按理来说基础上。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸基本产生物在有差异发病模板中的参与进来制度化

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸简述在肿瘤中的用处

03、衣康酸的动物制成与代谢转化

衣康酸是TCA重复的在前一天消化吸收转化生成物，由抗体对答基因组1（IRG1）代码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧带来。喂乳家禽癌血上皮神经细胞，主要是是骨髓癌血上皮神经细胞，带来ITA用于抗体不良现象的这环节，并借助它来缓解感染。在带来ITA的癌血上皮神经细胞中，ITA工业制硝酸掉消化吸收转化生成可凭借几步不良现象做出：一方面ITA生成为衣康酰辅酶a，而后衣康酰辅酶a水合为百香果酰辅酶a，末尾百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，各用由虎珀酰辅酶a制成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也分为百香果酰辅酶a裂解酶）崔化。其实异丙醇酸可以加入各式消化吸收转化生成经由，主要包括TCA重复(图3)，但尚不弄清楚ITA工业制硝酸掉消化吸收转化生成有没有能够促进感染前一天抗体癌血上皮神经细胞的动能和生物学制成意愿。

图3：衣康酸的代谢转化和其像物和衍生产品物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在节构上，衣康酸都是种带有α,β-不供大于求烯烃的五碳二羧酸，它在节构相仿于磷酸烯醇式二甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等相关分解转换物，为其争夺性仰制糖分解转换环节中根本酶能给出节构基础知识，才能参与的生殖细胞分解转换重程序编写。衣康酸的酯化并衍生物体工程，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，大部分广泛用于在离体和身上养成其生物体工程相互作用，这是由于同旁内角具备高的膜渗透工作会更性，且与衣康酸生物体工程学模块类似，4-OI可在胞内转换为衣康酸，这为衣康酸的制药研究开发能给出了越多有机会，也为对于衣康酸的新療法指向了大方向。

04、衣康酸的的效应靶点和的效应措施

与大部份数的其中分解物差异，ITA不参加与精力分解或生物工程人工有关于的分解经由，这表述它或许基本独自于其中分解利用其性能。之前二十二年的调查知道，喂母乳宠物癌細胞中形成的ITA看做有一种移动数据信息原子，采用紧密联系和影响到差异靶蛋清质的性能来设定免役影响(图4)。① ITA减弱分解酶虎珀酸脱氢酶(SDH)，促使虎珀酸积累作文，发生变化癌細胞分解。② ITA下列不属于繁衍物工程造成的共价蛋清质质烷基化。KEAP1 E3泛素连入酶的烷基化减弱KEAP1介导的NRF2光降解并重置NRF2介导的氧化物应激想法影响。③ ITA减弱TET DNA双加氧酶，加快DNA甲基化，设定基因组表明。④排泌型ITA看做G蛋清质偶联肾上腺素受体(GPCR)蛋清质OXGR1的着急剂，加快Ca2+移动数据信息信号通路。认识ITA紧密联系对这类蛋清质质的设定，不但对ITA在免役设定中的性能，还有对其不确定的开展应运有必要作用。

图4：衣康酸的用处靶点和用处体制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是确认迈克尔加的体现（Michael addition reaction）烷基化遮盖相应核高蛋白的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA还有双重性物的效应靶点和效应逻辑

05、经点参考文献分享视频

论文一

英语问题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

汉语标题文字：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

科学研究网站内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白质上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

专著二

日语大标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文翻译微信标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

研发主要内容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

医学文献三

英文字母微信标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

汉语主题词：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

探讨资源：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人总结

衣康酸都是直被因为是极为核心的医药化工品牌，近三年以来的研究表明衣康酸可在辅乳节肢动物体中制作而成，是三羧酸不断循环的极为核心延伸物，具有着天然免疫力改善亲水性酶的内源新陈分解物小原子核，故而大受青睐。衣康酸不会呈现饱和状态点点二元酸，包含的的不呈现饱和状态点点双键、羧基和羟基为其创造了活跃电化学本质，节构中的亲电性α,β-不呈现饱和状态点点羧酸节构对蛋清质上的亲水性酶半胱氨酸残基做烷基化掩盖（迈克尔加持反响），一项反译后掩盖被被视为“衣康酸掩盖（itaconation）”，必将的影响蛋清质实用功能，改善天然免疫力回复和新陈分解有效途径，为几种传染性疾病药物剂量生产制造给予新思维。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医药学任何时候化学发光法靶点疗法分解率组(QMT1000)和能力分解率靶点疗法分解率组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶点丝毫一定量检则。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康碱化修饰语组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参考选取文章

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145